Immuun checkpoint remmers hebben de perspectieven voor een deel van de melanoompatiënten radicaal veranderd. We weten inmiddels dat als patiënten een complete (CR) of partiele (PR) respons bereiken op behandeling met checkpoint remmers, deze jaren kan aanhouden. Dit heeft consequenties voor de follow-up van patiënten en hoe vaak er nog scans worden gemaakt. Waar we bij de introductie van checkpoint remmers bij gemetastaseerd melanoom niet wisten hoe lang patienten zouden responderen, weten we dat nu wel veel beter door middel van data uit studies en de Dutch Melanoma Treatment Registry. Hierbij presenteren wij een follow-up schema voor gemetastaseerd melanoompatienten die een bevestigde CR of PR ontwikkelen door behandeling met checkpoint-remmers.
In een gepoolde analyse van 1257 anti-CTLA4 (ipilimumab)-behandelde patienten lieten Schadendorf et al. eerder al een duidelijke plateau na 3 jaar zien, waarna de overall survival (OS) weinig meer veranderde [Schadendorf]. Ook voor anti-PD1 behandeling (nivolumab of pembrolizumab) wordt bij 5-jaar follow-up een plateau in totale en progressie-vrije overleving gezien (zie tabel 1) [Robert JCO 2020; Hamid]. Een recente update van de Checkmate-067 studie waarin patiënten met een gemetastaseerd melanoom in eerste lijn werden behandeld werden met immuuntherapie met 6.5 jaar follow-up [Wolchock] laat zien dat er nauwelijks meer progressie is voorbij 5 jaar. Dit leidt tot de vraag of de patiënten die zodanig lange responsen hebben als genezen kunnen worden beschouwd [Weiss].
Vooral patiënten die responderen (CR of PR) hebben een grote kans om aanhoudend progressievrij te blijven, ook na het staken van de behandeling. In de Keynote-001 studie konden patiënten na het bereiken van een CR en tenminste 6 maanden behandeling pembrolizumab de behandeling staken. Van deze patiënten was 90% 2 jaar na staken progressievrij, net als 90% van de patiënten die na CR de behandeling hadden gecontinueerd [Robert JCO 2018]. Na een mediane follow-up van 55 maanden had nog steeds 89% van de patiënten met een CR een aanhoudende respons [Hamid].
Tabel 1. Verandering PFS bij langdurige follow-up in landmark studies
Arm | 4 jr PFS | 5 jr PFS | 6,5 jr PFS | 7,5 jr PFS | |
Checkmate-066 (REF: Robert JCO 2020)# | nivolumab | 29% | 28% | - | |
Keynote-001 (REF: Hamid)* | pembrolizumab | 25% | 21% | - | |
Checkmate-067 (REF: Wolchok en Hodi) | ipilimumab | 7% | 7% | 7% | |
nivolumab | - | 29% | 29% | 27% | |
ipilimumab + nivolumab | - | 36% | 34% | 33% |
#1e lijns patiënten
*1e lijns en 2e lijn patiënten
Gezien bovenstaande komt de vraag op hoe lang patiënten met een respons (CR of PR) op immunotherapie gevolgd dienen te worden. Er moet worden afgewogen hoeveel scans er gemaakt moeten worden om 1 patiënt met late progressie te vinden. Tevens is niet aangetoond dat een recidief beter behandelbaar is als het op een follow-up scan gevonden wordt. Op basis van bovenstaande getallen lijkt het dat na 5 jaar het percentage patiënten met progressie van ziekte nauwelijks meer toeneemt. Dit brengt ons op het voorstel om bij patiënten met een aanhoudende CR of PR op immunotherapie de radiologische follow-up 5 jaar na een bevestigde respons te beëindigen. Bij patiënten met stabiele ziekte na 5 jaar, is het voorstel om tot 10 jaar door te gaan met jaarlijkse scans na de eerste 5 jaar.
Tabel 2. Schema voor de follow-up van gemetastaseerde melanoompatiënten, geteld vanaf moment van bevestigde respons*
Respons evaluatie | Jaar 1 | Jaar 2 en 3 | Jaar 4 en 5 | Jaar 6-10 |
Complete respons | Elke 3-4 maanden | Elke 4-6 maanden | Elke 6-12 maanden | Stop |
Partiele respons | Elke 3-4 maanden | Elke 4-6 maanden | Elke 6-12 maanden | Stop |
Stabiele ziekte | Elke 3-4 maanden | Elke 4-6 maanden | Elke 6-12 maanden | Elk jaar |
*: is in meeste gevallen circa 6 maanden na start immunotherapie
Met dit voorstel willen we in de 14 melanoomcentra een zelfde beleid voeren ten aanzien van de follow-up van gemetastaseerde melanoompatiënten met een bevestigde CR of PR op immunotherapie. Dankzij de checkpoint remmers heeft deze patiëntengroep een veel betere prognose. Hierbij past ook een aangepast follow-up schema. Echter, vanzelfsprekend kan van het schema af worden geweken bij twijfel over de respons of om andere redenen.
Refs:
1. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):582-588.
2. Robert C, Ribas A, Hamid O, et al. Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients With Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1668-1674.
3. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Five-Year Outcomes With Nivolumab in Patients With Wild-Type BRAF Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2020;38(33):3937-3946.
4. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94. doi: 10.1200/JCO.2014.56.2736.
5. Weiss SA, Kluger H. CheckMate-067: Raising the Bar for the Next Decade in Oncology. J Clin Oncol. 2022 Jan 10;40(2):111-113.
6. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2022 Jan 10;40(2):127-137.
7. Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Lewis KD et al. Long-term survival in advanced melanoma for patients treated with nivolumab plus ipilimumab in CheckMate 067. ASCO astract 2022.
Namens de WIN-O melanoomgroep,
Ellen Kapiteijn
Karijn Suijkerbuijk
Annemarleen Kamphuis
Frank Speetjens
Arjen Joosse
Astrid vd Veldt
Hans Westgeest
Marion Stevense
Kalijn Bol
Marye Boers-Sonderen
Hilde Jalving
Geke Hospers
Djura Piersma
Fons van den Eertwegh
Mariette Labots
John Haanen
Christian Blank
Sofie Wilgenhof
Hans van Thienen
Jan Willen de Groot
Rieneke Lugtenberg
Rozemarijn van Rijn
Maureen Aarts
Franchette van Berkmortel
Art Vreugdenhil