Chopin

Ziekenhuizen

• Leids Universitair Medisch Centrum

Doel van het onderzoek

In de fase Ib van de studie zal de veiligheid en tolerantie van de combinatie van ipilimumab met nivolumab en percutane leverperfusies met melfalan (M-PHP) worden onderzocht, in patiënten met irresectabel, histologisch bevestigd gemetastaseerd oogmelanoom. Patiënten worden gedurende de behandelcyclus met 4 kuren ipilimumab/nivolumab behandeld en ondergaan tweemaal een percutane leverperfusie.

Daarnaast wordt ook de Dose Limiting Toxicity (DLT), Maximum Tolerated Dose (MTD) en de aanbevolen dosering voor fase II in kaart gebracht. De daarop volgende fase II van de studie, zal de effectiviteit van uitsluitend behandeling met M-PHP, vergelijken met M-PHP met ipilimumab en nivolumab.

Behandeling

Fase Ib bestaat uit twee cohorten. Het behandelschema bestaat uit:

Cohort 1 fase 1b: eerste ipilimumab 1 mg/kg en nivolumab 1mg/kg - leverperfusie (maximaal 220mg melfalan) - twee opeenvolgende kuren van ipilimumab 1 mg/kg en nivolumab 1mg/kg - tweede leverperfusie - laatste kuur ipilimumab 1 mg/kg en nivolumab 1mg/kg.

Cohort 2 fase 1b: eerste ipilimumab 1 mg/kg en nivolumab 3mg/kg - leverperfusie (maximaal 220mg melfalan) - twee opeenvolgende kuren van ipilimumab 1 mg/kg en nivolumab 3mg/kg - tweede leverperfusie - laatste kuur ipilimumab 1 mg/kg en nivolumab 3mg/kg.

Gerandomiseerde Fase 2:

• Arm A: Twee leverperfusies met melfalan
• Arm B: Ipilimumab + nivolumab met de MTD - leverperfusie (maximaal 220mg melfalan) - twee opeenvolgende kuren van ipilimumab+nivolumab met de MTD - tweede leverperfusie met melfalan - laatste kuur ipilimumab+nivolumab met de MTD

Belangrijkste in/exclusiecriteria

Inclusiecriteria

1. Leeftijd tussen 18-75 jaar
2. WHO Performance Score Status 0 of 1
3. 50% of minder histologisch of cytologisch bevestigde, irresectabel gemetastaseerd oogmelanoom van het leverparenchym
4. Uitsluitend of voornamelijk intrahepatische metastasen (beperkte extrahepatische ziekte wordt toegestaan)
5. Geen voorgaande systemische behandeling (chemotherapie, vaccin therapie, monoclonale antilichamen, IL-2 inbegrepen)
6. Lokale voorbehandeling van metastasen is toegestaan (resectie en/of ablatie), behalve behandelingen met chemotherapie (bv chemoembolisatie) en radio-embolisatie, zolang het beloop van de ziekte gemeten kan worden volgens de RECIST 1.1 criteria
7. Geen gebruik van immunosuppressiva (inclusief dexamethason, prednisolon, azathioprine)
8. Uitgangs-labwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria: VBB ≥ 2.0x10⁹/L, neutrofielen ≥ 1.0x10⁹/L, trombocyten ≥ 100x10⁹/L, Hemoglobine ≥ 6.5 mmol/L, Kreatinine ≤ 2x ULN, ASAT ≤ 2.5 x ULN, ALAT ≤ 2.5 x ULN, Totale Bilirubine ≤ 1.5 x ULN, INR en PTT in normale range, LDH < 2x ULN
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een betrouwbare vorm van anticonceptie te gebruiken
10. Mannen dienen anticonceptie te gebruiken
11. Geen voorgeschiedenis van of actieve maligniteit naast oogmelanoom, behalve adequaat behandelde basaal- of plaveiselcelcarcinoom, cervixcarcinoom in situ, of een andere adequaat behandelde vorm van maligniteit met curatieve intentie, die al >2 jaar een ziektevrij beloop hebben
12. Geen aberrante vasculaire anatomie die PHP onmogelijk maakt

Exclusiecriteria

1. Cerebraal of meningeaal gemetastaseerd oogmelanoom
2. Patiënten met actieve auto-immuun ziekten of een voorgeschiedenis van auto-immuun ziekte, danwel patiënten die in het verleden behandeld zijn met systemische steroïden of immunosuppressiva, behalve patiënten met vitiligo of behandelde astma op kinderleeftijd.
3. Voorgaande immunotherapie (tumor vaccin, cytokinen, groeifactoren)
4. Patiënten geïnfecteerd met HIV
5. Actieve infecties waarvoor behandeling nodig is, positieve serologie voor Hepatitis B-surface-antigeen of Hepatitis C RNA
6. Voorgeschiedenis van hartfalen, actieve cardiale comorbiditeit, inclusief instabiele coronaire syndromen (instabiele angina pectoris, recente myocard infarct). Significante aritmieën of significante hartklepafwijkingen dienen eerst door de anesthesist worden gescreend op risico’s voor algehele anesthesie
7. Voorgeschiedenis van of gediagnosticeerde ernstige pulmonale afwijkingen, waaronder gevorderde COPD die algehele anesthesie onmogelijk maken
8. Onderliggende comorbiditeiten die volgens de onderzoekers het toedienen van de studiemedicatie gevaarlijk zou maken, danwel de interpretatie van de toxiciteit en bijwerkingen van de studie in de weg zou staan
9. Latex allergie, bekende hypersensitiviteit/allergisch voor ipilimumab, nivolumab, melfalan of heparine
10. Whipple operatie in de voorgeschiedenis
11. Gelijktijdige medische aandoening waarvoor het gebruik van systemische immunosuppressiva geïndiceerd is
12. Voorgeschiedenis van of huidige auto-immuun ziekte, splenectomie of bestraling van de milt, danwel allogene stamceltransplantatie in de voorgeschiedenis
13. Patiënten die niet tijdelijk kunnen stoppen met chronische anti-coagulantia
14. Patiënten met actieve bacteriële infecties met systemische uitingen hiervan (malaise, koorts, leukocytose) komen niet in aanmerking voor inclusie totdat zij adequate behandeling hebben afgerond
15. Gebruik van andere experimentele middelen voor het gemetastaseerd oogmelanoom
16. Zwangerschap of lactatie
    
    Status: Inclusie van de eerste cohort van fase Ib is afgerond. Open voor inclusie.

Contactpersoon

Dr. H.W. Kapiteijn, internist-oncoloog LUMC
Dr. F.M. Speetjens, internist-oncoloog LUMC
Drs. Thaïs Tong, arts-onderzoeker LUMC
Dr. M.C. Burgmans, interventieradioloog LUMC